Le donanémab de Lilly a ralenti de manière significative le déclin cognitif et fonctionnel dans une étude de phase 3 sur la maladie d'Alzheimer aux stades précoces

• Environ la moitié (47 %) des participants prenant du donanémab (par rapport à 29 % prenant un placebo) n'ont connu aucune progression après 1 an (défini comme l'absence de déclin d'après leur CDR-SB)
• L'essai de phase 3 a satisfait au critère d'évaluation principal et à tous les critères d'évaluation secondaires mesurant le déclin cognitif et fonctionnel
• Le traitement par le donanémab a ralenti le déclin clinique de 35 % par rapport au placebo et a réduit de 40 % le déclin de la capacité à effectuer les activités du quotidien
• Plus de la moitié de l'ensemble des participants ont terminé le traitement en 12 mois

TORONTO, le 3 mai 2023 /CNW/ - Eli Lilly and Company a annoncé les résultats positifs de l'étude de phase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2, montrant que le donanémab a ralenti de manière significative le déclin cognitif et fonctionnel chez des personnes qui présentent des symptômes précoces de maladie d'Alzheimer. Le donanémab a satisfait au critère d'évaluation principal, soit le changement de la valeur de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer intégrée (iADRS) entre le début de l'étude et le 18^e mois. L'iADRS, principal paramètre d'évaluation, consiste en la mesure de la cognition et de l'habileté à réaliser des activités de la vie quotidienne telles que la gestion des finances, la conduite automobile, les loisirs et la conversation à propos de l'actualité. Tous les paramètres d'évaluation secondaires (le déclin cognitif et fonctionnel) ont été atteints et ont mis en lumière des bienfaits cliniques très significatifs sur le plan statistique et d'une ampleur similaire. Compte tenu de ces résultats, Lilly présentera des demandes réglementaires mondiales le plus rapidement possible et prévoit présenter une demande à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ce trimestre. Lilly travaillera avec la FDA, entre autres organismes de réglementation mondiaux, pour obtenir au plus vite les approbations traditionnelles.

TRAILBLAZER-ALZ 2, étude à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo, a permis d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du donanémab, médicament expérimental ciblant les plaques amyloïdes. L'étude a recruté des personnes présentant des signes précoces de maladie d'Alzheimer, lesquels comprennent la légère déficience intellectuelle (LDI) et le stade de la démence légère, en présence d'une neuropathologie de la maladie d'Alzheimer confirmée, et les participants ont achevé leur traitement avec le donanémab après avoir atteint le degré préspécifié d'élimination des plaques amyloïdes.

Les participants de TRAILBLAZER-ALZ 2 étaient répartis en fonction de leur taux cérébral de protéine tau, biomarqueur prédictif de la progression de la maladie. La population de l'analyse principale (n = 1 182) sur laquelle reposait l'étude était composée de personnes présentant un taux de protéine tau intermédiaire et des symptômes cliniques de la maladie d'Alzheimer (MA). Dans cette population, le paramètre d'évaluation principal (l'échelle iADRS) indiquait un ralentissement du déclin de 35 % (p < 0,0001), et l'un des paramètres d'évaluation secondaires importants (l'évaluation clinique de la démence - somme des cases, ou CDR-SB, de l'anglais Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes) indiquait un ralentissement du déclin de 36 % (p < 0,0001) sur 18 mois.

D'autres analyses secondaires préspécifiées ont révélé ce qui suit :

• 47 % des participants recevant le donanémab n'ont présenté aucun déclin d'après leur CDR-SB, mesure clé de la gravité de la maladie à 1 an (par rapport à 29 % des participants sous placebo, p < 0,001).
• 52 % des participants ont terminé leur traitement en 1 an et 72 %, en 18 mois, grâce à l'élimination des plaques.
• Les participants recevant le donanémab ont vu un déclin 40 % moins élevé de leur capacité fonctionnelle à 18 mois (tel que mesuré par une étude coopérative de la maladie d'Alzheimer - activités utilitaires de la vie quotidienne [ADCS-iADL, de l'anglais Alzheimer's Disease Cooperative Study - instrumental Activities of Daily Living Inventory]; p < 0,0001).
• Les participants recevant le donanémab avaient 39 % moins de risque de progresser vers le prochain stade de la maladie par rapport à ceux recevant le placebo (score global CDR, RR = 0,61; p < 0,001).

« Ces 20 dernières années, les scientifiques de Lilly ont ouvert de nouvelles voies dans le combat contre la maladie d'Alzheimer en élucidant les mécanismes fondamentaux de sa pathologie et en découvrant des biomarqueurs d'imagerie et des biomarqueurs sanguins pour suivre cette dernière, a déclaré Daniel Skovronsky, M.D., Ph. D., directeur scientifique en chef de Lilly et président des laboratoires de recherche de l'entreprise. Nous sommes extrêmement contents pour les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer que le donanémab ait obtenu des résultats cliniques positifs avec une signification statistique sans équivoque dans cet essai. Il s'agit du premier essai de phase 3 sur un médicament expérimental contre la maladie d'Alzheimer à obtenir un ralentissement de 35 % du déclin clinique et fonctionnel ».

L'étude a également recruté un petit nombre de personnes avec des taux de protéine tau élevés au début de l'étude (n = 552), qui représentaient un stade ultérieur de progression de la maladie. Ces participants devant évoluer plus rapidement et moins bien répondre au traitement, selon les prévisions, la population cible de l'étude était celle avec un taux de protéine tau intermédiaire. Les participants présentant un taux de protéine tau élevé ont été regroupés avec ceux ayant un taux intermédiaire dans le cadre d'une analyse principale supplémentaire réalisée sur tous les participants inscrits (n = 1 736). Dans cette population regroupée, le donanémab a également donné des résultats positifs notables pour l'ensemble des paramètres cliniques (p < 0,001), y compris le CDR-SB et l'échelle iADRS, qui rendaient compte d'un ralentissement du déclin de 29 % et 22 %, respectivement.

L'incidence des anomalies de l'amyloïde visibles par imagerie (ARIA) concordait avec l'étude de phase 2 TRAILBLAZER-ALZ. Les ARIA sont observées avec la classe d'anticorps qui éliminent les plaques amyloïdes, le plus souvent vues sous forme d'œdème temporaire dans une ou plusieurs zones du cerveau (ARIA-E) ou sous forme de microhémorragies ou de sidérose superficielle (ARIA-H), dans les deux cas détectés par IRM. Dans le groupe de traitement global du donanémab, des ARIA-E se sont produites chez 24,0 % des participants traités et étaient symptomatiques dans 6,1 % des cas. Les ARIA-H se sont produites chez 31,4 % des patients du groupe recevant le donanémab et chez 13,6 % de ceux du groupe du placebo. La majorité des cas d'ARIA étaient d'intensité légère ou modérée et ont été résolus ou stabilisés par une prise en charge appropriée. Les ARIA sont habituellement asymptomatiques, bien que des événements graves et mettant la vie en danger puissent arriver. Dans cette étude, l'incidence des ARIA graves était de 1,6 %, y compris deux participants dont le décès a été attribué à des ARIA et un troisième participant qui est décédé après avoir développé une ARIA grave. Des réactions liées à la perfusion se sont produites chez 8,7 % des participants, leur gravité variant de légère à modérée dans la plupart des cas.

En plus de ralentir le déclin cognitif et fonctionnel dans TRAILBLAZER-ALZ 2, le donanémab a éliminé significativement les plaques amyloïdes dans le cerveau dès 6 mois après le début du traitement, tel qu'observé par tomographie par émission de positrons (TEP) amyloïde cérébrale : de nombreux patients ont atteint des niveaux amyloïdes considérés comme négatifs pour la pathologie¹ (les plaques avaient disparu chez 34 % des participants présentant un taux de protéine tau intermédiaire après 6 mois, et chez 71 % après 12 mois).

« Les résultats de l'étude sur le donanémab sont très encourageants pour les personnes qui en sont aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer, estime le docteur Serge Gauthier, professeur émérite en neurologie et psychiatrie à l'Université McGill. Ils corroborent ceux d'études consacrées à deux autres médicaments modificateurs de la maladie agissant sur l'excès d'amyloïde dans le cerveau. De plus, cette nouvelle étude fournit un complément d'information sur le stade de la maladie, tel que mesuré par imagerie TEP de la protéine tau, et apporte des éléments clés pour comprendre la vitesse d'élimination de l'excès d'amyloïde dans le cerveau ».

« Nous sommes ravis de l'espoir que les résultats de l'étude de phase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 peuvent donner aux patients, en attendant de franchir les étapes réglementaires. Il s'agit d'un grand pas en avant pour les Canadiennes et Canadiens qui présentent des signes précoces de la maladie d'Alzheimer, dit Kenneth Custer, directeur général de Lilly Canada. Lilly déploie sans relâche des efforts de recherche et développement contre la maladie d'Alzheimer depuis plusieurs décennies, et bien que toutes les études cliniques n'aient pas été positives, leurs résultats ont été appliqués à d'autres molécules et à des essais ultérieurs. Aujourd'hui, nous en voyons les avantages potentiels pour les patients et la communauté neuroscientifique. »

Premiers résultats de l'étude :

Dans la population présentant un taux de protéine tau intermédiaire, les caractéristiques initiales étaient similaires à celles d'autres études contemporaines sur la MA symptomatique aux stades précoces (p. ex., le score au mini-examen de l'état mental [MMSE] était de 22,9). Le groupe du placebo a donc évolué comme prévu (déclin d'après l'échelle iADRS et le CDR-SB de 9,3 points et 1,9 point, respectivement, sur 18 mois). Les analyses préspécifiées reposaient sur des méthodes statistiques classiques, notamment le modèle mixte de mesures répétées (MMMR) et la spline cubique naturelle (SCN), avec des résultats similaires en utilisant les deux méthodes. Les mesures d'efficacité suivantes ont été obtenues au 18^e mois dans la comparaison du déclin chez les patients traités avec le donanémab et les patients recevant le placebo :

Population à tau intermédiaire	Analyse statistique par MMMR		Analyse statistique par SCN
	% de ralentissement relatif	Valeur de p	% de ralentissement relatif	Valeur de p
iADRS	40 %	p < 0,0000004	35 %	p < 0,000004*
CDR-SB	36 %	p < 0,000002*	37 %	p < 0,0000005
ADCS-iADL	43 %	p < 0,00005	40 %	p < 0,0001*
ADAS-Cog13	35 %	p < 0,00003	32 %	p < 0,00005*

* indique les analyses quantifiées avec le coefficient alpha; iADRS : échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer intégrée; CDR-SB : évaluation clinique de la démence - somme des cases; ADCS-iADL : mesure de l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer - activités utilitaires de la vie quotidienne; ADAS-Cog13 : échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - sous-échelle de la cognition, 13 éléments (de l'anglais 13-item Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale).

Dans la population combinée à tau intermédiaire et élevé, le score MMSE initial était de 22,3. Le groupe du placebo a connu un plus grand déclin comparé à la population à tau intermédiaire (aggravation sur l'iADRS et d'après le CDR-SB de 13,1 et 2,4 points, respectivement, sur 18 mois). Les résultats de l'étude au 18^e mois ont révélé ce qui suit :

Population combinée à tau intermédiaire et élevé	Analyse statistique par MMMR		Analyse statistique par SCN
	% de ralentissement relatif	Valeur de p	% de ralentissement relatif	Valeur de p
iADRS	23 %	p < 0,00004	22 %	p < 0,00006*
CDR-SB	29 %	p < 0,00000005*	29 %	p < 0,00000007
ADCS-iADL	28 %	p < 0,0002	28 %	p < 0,0002*
ADAS-Cog13	19 %	p < 0,0008	20 %	p < 0,0007*

* indique les analyses quantifiées avec le coefficient alpha.

Les résultats complets de l'étude TRAILBLAZER-ALZ 2 seront présentés lors de la Conférence internationale de l'Alzheimer Association en juillet et seront soumis pour publication dans une revue clinique à comité de lecture.

À propos de l'étude TRAILBLAZER-ALZ 2 et du programme TRAILBLAZER-ALZ

TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511) est une étude de phase 3 à double insu, contrôlée par placebo et visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du donanémab chez des participants âgés de 60 à 85 ans atteints de maladie d'Alzheimer symptomatique aux stades précoces (légère déficience intellectuelle ou démence légère causées par la MA) en présence d'une neuropathologie de la maladie d'Alzheimer confirmée. L'essai portait sur 1 736 participants sélectionnés au moyen d'évaluations cognitives conjuguées à une imagerie des plaques amyloïdes et la stadification du taux de protéine tau par TEP.

Lilly a déjà annoncé et publié les résultats de l'étude TRAILBLAZER-ALZ de phase 2 dans le New England Journal of Medicine (NEJM) en 2021. En outre, Lilly a dévoilé des données de TRAILBLAZER-ALZ 4, première étude incluant un agent de comparaison actif dans le domaine de la MA symptomatique aux stades précoces, lors de la 15^e Conférence annuelle sur les essais cliniques dans la maladie d'Alzheimer (CTAD) en 2022.

Lilly continue d'étudier le donanémab dans le cadre de plusieurs essais cliniques, y compris TRAILBLAZER-ALZ 3, axé sur la prévention de la MA symptomatique chez des participants atteints de MA préclinique; TRAILBLAZER-ALZ 5, étude d'homologation sur la MA symptomatique aux stades précoces recrutant en Chine; TRAILBLAZER-ALZ 6, axé sur une meilleure compréhension des ARIA grâce à de nouvelles séquences d'IRM, des biomarqueurs sanguins et différentes posologies du donanémab.

À propos de Lilly Canada

Eli Lilly and Company est un chef de file mondial dans le domaine des soins de santé, alliant empathie et recherche dans le but d'offrir une vie meilleure aux citoyens du monde entier. Notre entreprise a été fondée il y a plus d'un siècle par le colonel Eli Lilly, qui était voué à la mise au point de médicaments de grande qualité répondant aux besoins de la population. Aujourd'hui, nous demeurons fidèles à cette mission dans tout ce que nous entreprenons. Les employés de Lilly s'efforcent de créer des médicaments révolutionnaires et d'en faire profiter les personnes qui en ont besoin. Ils cherchent également à améliorer la compréhension et la prise en charge des maladies et à contribuer au bien-être de nos communautés grâce à la philanthropie et au bénévolat.

Eli Lilly Canada a été créée en 1938 à la suite d'une collaboration de recherche avec des chercheurs de l'Université de Toronto, laquelle a abouti à la mise au point de la première insuline commercialisable au monde. Notre travail se concentre sur les domaines de l'oncologie, du diabète, de l'auto-immunité, des affections neurodégénératives et de la douleur. Pour en savoir plus au sujet de Lilly Canada, nous vous invitons à consulter notre site Web à l'adresse www.lilly.ca.

SOURCE Eli Lilly Canada Inc.

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