Le cancer du poumon, plus qu'une simple maladie : Deux nouvelles études démontrent que certains patients ont besoin de traitements personnalisés

Les données présentées à la réunion de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) portant sur deux agents oncologiques de Boehringer Ingelheim faisant l'objet d'études de Phase III, l'afatinib* et le nintedanib*, révèlent une survie sans progression chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules au stade avancé.

BURLINGTON, ON, le 16 mai 2013 /CNW/ - Une nouvelle étude prenant place ici même au Canada jette la lumière sur le cancer le plus mortel au paysⁱ, le cancer du poumon. Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée a annoncé aujourd'hui les résultats d'études cliniques de Phase III obtenus avec deux traitements oncologiques expérimentaux - l'afatinib* et le nintedanib* - chez deux groupes distincts de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Ces résultats confirment que le cancer du poumon n'est plus qu'une simple maladie, et que les fumeurs ne sont plus les seuls à contracter ce cancer.

En fait, le cancer du poumon n'est plus ce qu'il était; nous savons maintenant que les personnes n'ayant jamais fumé, les femmes et les Asiatiques de l'Est courent un risque plus élevé de présenter une mutation génétique spécifique - la mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF) - présente dans près de 20 pour cent de tous les cas de cancer du poumonⁱⁱ. Ce n'est toutefois qu'un seul type de cancer du poumon; tel que le démontre l'étude, il existe de nombreux types nécessitant chacun une approche thérapeutique unique.

Boehringer Ingelheim mène présentement des études cliniques au Canada sur deux médicaments, l'afatinib et le nintedanib, dans le but de combler les besoins médicaux de deux populations distinctes de patients atteints de cancer du poumon. Les résultats de ces deux études, ayant comme critère d'évaluation primaire la survie sans progression^iii,iv (période pendant laquelle la maladie ne s'aggrave pas sous traitement ou survie sans progression), seront présentés dans le cadre de la 49^e Réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) qui se tiendra du 31 mai au 4 juin 2013 à Chicago.

« La médecine personnalisée a changé la façon dont nous traitons le cancer du poumon. Nous savons désormais quel type de patients répondra  à un traitement spécifique selon leur constitution génétique », a déclaré le D^r Normand Blais, oncologue médical au Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) à Montréal. « En tant qu'oncologue, il est encourageant de voir que de nouvelles options thérapeutiques sont présentement en cours de développement afin de nous aider à élaborer des stratégies thérapeutiques personnalisées. L'avenir du traitement du cancer au Canada en dépend puisque jusqu'à tout récemment nous ne disposions que de très peu d'options outre la chimiothérapie. »

Principaux résultats des études LUX-Lung 6 et LUME-Lung 2 :

• L'afatinib a été évalué dans le cadre de l'étude LUX-Lung 6 à titre de traitement de première intention chez des patients asiatiques atteints de CPNPC au stade avancé présentant la mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF). Chez les patients traités par l'afatinib, il a fallu près d'un an avant que la tumeur ne recommence à croître comparativement à un peu moins de 6 mois chez les patients sous chimiothérapie^v. L'étude de Phase III LUX-Lung 6 portant sur l'administration d'afatinib chez cette population de patients a atteint le critère d'évaluation primaire, et le plan de l'étude comprend désormais des mesures de la qualité de vie liée à la santé.
  
  
• Le nintedanib a été évalué en association avec la chimiothérapie dans le cadre de l'étude LUME-Lung 2 à titre de traitement de deuxième intention chez des patients atteints de CPNPC au stade avancé suivant l'échec du traitement de première intention initial par chimiothérapie. Les résultats obtenus démontrent une amélioration au niveau du taux médian de survie sans progression lorsque le nintedanib a été administré en association avec la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule. L'étude LUME-Lung 2 fait partie d'un programme d'études cliniques exhaustif ayant pour but d'explorer le potentiel du nintedanib dans le traitement de plusieurs types de cancer du poumon. Les résultats très attendus de l'étude LUME-Lung 1 seront annoncés le 3 juin 2013 dans le cadre de la réunion de l'ASCO.

« Ces résultats d'étude positifs corroborent l'importance d'explorer des options thérapeutiques personnalisées », a souligné le D^r Mathias Knecht, MD, vice-président du service médical et des affaires réglementaires à Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée. « Le cancer du poumon est difficile à traiter; nous avons pour mission de découvrir et de mettre au point de nouveaux traitements pour ces patients et bien d'autres encore. Ces résultats dénotent les plus récents progrès réalisés avec la gamme robuste de futurs produits oncologiques de Boehringer Ingelheim. »

Le nouveau visage du cancer du poumon
Le CPNPC représente plus de 85 pour cent de tous les diagnostics de cancer du poumon^vi. Entre 10 et 15 pour cent des personnes de race blanche et environ 40 pour cent des Asiatiques atteints de CPNPC présentent des mutations du R-EGF^vii. Une mutation du R-EGF est présente dans environ 20 pour cent de tous les cas de cancer du poumon^viii.

Une étude canadienne récente a démontré que près de la moitié des Asiatiques de l'Est atteints de CPNPC présentaient la mutation du R-EGF^ix. D'autres études ont démontré que les femmes de l'Asie de l'Est n'ayant jamais fumé courent un risque de mutation du R-EGF encore plus élevé; 80 pour cent des patientes participant à une étude présentaient une mutation du R-EGF^x.

Les mutations du R-EGF sont également plus courantes chez les non-fumeurs comparativement aux ex-fumeurs ou fumeurs^xi. Près de 15 pour cent des personnes recevant un diagnostic de cancer du poumon n'ont jamais fumé de leur vie^xii.  Les femmes qui ne fument pas sont plus susceptibles de souffrir de cancer du poumon que les hommes qui ne fument pas^xiii.

Sommaire détaillé de l'étude LUX-Lung 6 sur l'afatinib
LUX-Lung 6 est l'étude de Phase III, ouverte et à répartition aléatoire de la plus grande envergure jamais menée auprès d'une population de patients atteints de CPNPC au stade avancé (IIIb ou IV) présentant une mutation du R-EGF. Cette étude (n=242) a comparé l'afatinib, un inhibiteur irréversible de la famille ErbB, à la chimiothérapie standard (gemcitabine et cisplatine (n=122)) à titre de traitement de première intention chez 364 patients asiatiques^xiv.

L'étude a atteint le critère d'évaluation primaire, soit la survie sans progression; au sein de la population générale de l'étude, les patients traités par afatinib ont vécu pendant une durée médiane de 11,0 mois avant que leur tumeur ne recommence à croître comparativement à 5,6 mois chez les patients sous chimiothérapie (RR=0,28, p0,0001)^xv.

Les manifestations médicamenteuses indésirables les plus courantes (> niveau 3) observées dans le cadre du traitement par afatinib étaient l'éruption cutanée/acné (14,6 %), la diarrhée (5,4 %) et la stomatite/inflammation de la muqueuse buccale (5,4 %)^xvi, alors que les manifestations médicamenteuses indésirables les plus courantes (> niveau 3) observées dans le cadre du traitement par gemcitabine/cisplatine étaient la neutropénie (17,7 %), les vomissements (15,9 %) et la leucopénie (13,3 %)^xvii. Dans l'ensemble, 5,9 pour cent des patients traités par afatinib ont abandonné le traitement comparativement à 39,8 pour cent des patients sous chimiothérapie^xviii.

L'analyse des symptômes associés au cancer du poumon (toux, dyspnée ou essoufflement et douleur) a révélé :

• qu'une proportion plus élevée de patients dans le groupe afatinib, comparativement aux patients du groupe de la chimiothérapie, a rapporté une amélioration de 10 points ou plus au niveau de la toux (76 % par rapport à 55 %; p=0,0003), de la dyspnée (71 % par rapport à 48 %; p0,0001) et de la douleur (64 % par rapport à 47 %; p=0,003);
• que les patients traités par afatinib ont bénéficié d'un délai significatif avant l'aggravation (temps avant la détérioration) de la toux (RR=0,45; p=0,0001), de la dyspnée (RR=0,54; p0,0001) et de la douleur (RR=0,70; p=0,03) comparativement aux patients sous chimiothérapie;
• que les scores moyens des symptômes (mesure de la gravité des symptômes) avec le temps étaient également beaucoup plus favorables à l'afatinib par rapport à la chimiothérapie pour tous les trois symptômes évalués^xix.

Sommaire détaillé de l'étude clinique LUME-Lung 2 sur le nintedanib
Cette étude à répartition aléatoire et à double insu a comparé le nintedanib, un inhibiteur triple de l'angiokinase, administré en association avec le pemetrexed au traitement d'association par pemetrexed plus placebo chez des patients atteints de CPNPC à cellules non squameuses au stade avancé ne répondant pas à la chimiothérapie de première intention ou ayant progressé suite à un tel traitement^xx. L'étude LUME-Lung 2 n'a pas passé l'analyse de futilité intérimaire prédéfinie menée par des experts indépendants, ce qui a donné lieu à l'interruption prématurée du recrutement de sujets (après 713 patients). Au moment de l'analyse de futilité, la survie sans progression ne semblait pas être significativement supérieure par rapport au groupe de comparaison; aucun problème d'innocuité n'a été identifié^xxi.

Toutefois, les résultats obtenus avec les 713 premiers patients admis à l'étude ont démontré une amélioration significative du critère d'évaluation primaire, soit la survie sans progression, et ce, même si le recrutement a été interrompu de façon prématurée^xxii. Les patients ayant reçu l'association de nintedanib/pemetrexed (n=353) ont vécu pendant une durée médiane de 4,4 mois avant que leur tumeur ne recommence à croître (survie sans progression) comparativement à 3,6 mois chez les patients du groupe pemetrexed/placebo (n=360) (RR=0,83, p=0,04)^xxiii.

Une incidence plus élevée (> niveau 3) d'élévation du taux de SGPT (23 % par rapport à 7 %) et du taux de SGOT (12 % par rapport à 2 %), soit les types d'enzymes mesurés pour déterminer l'état du foie^xxiv, et de diarrhée (3 % par rapport à 1 %) a été observée chez les patients traités par nintedanib et pemetrexed^xxv. Les taux d'hypertension, d'hémorragie, de thrombose, d'inflammation de la muqueuse et de neuropathie (> niveau 3) étaient comparables entre les deux groupes de traitement^xxvi. Aucune augmentation de l'incidence de manifestations indésirables graves ou de manifestations indésirables de niveau cinq n'a été rapportée chez les patients ayant reçu l'association de nintedanib et de pemetrexed^xxvii.

Notes aux rédacteurs

L'afatinib*
L'afatinib est un inhibiteur irréversible de la famille erbB expérimental administré par voie orale une fois par jour permettant d'inhiber spécifiquement le récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF ou erbB1), le récepteur épidermique humain 2 (HER2 ou erbB2) et le récepteur erbB4. L'afatinib en est actuellement à la phase III de développement clinique pour le CPNPC au stade avancé et le cancer de la tête et du cou. L'afatinib n'a pas encore été homologué par Santé Canada et son profil d'innocuité et d'efficacité n'a pas été établi.

Nintedanib
Le nintedanib (BIBF 1120) est un inhibiteur triple de l'angiokinase expérimental administré par voie orale qui cible trois des récepteurs tyrosine-kinase. Il a été démontré que le nintedanib aide à régulariser l'angiogenèse : le facteur de croissance du fibroblaste (FGF), le facteur de croissance d'origine plaquettaire (PDGF) et le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF).

Le nintedanib fait l'objet d'études menées sur diverses tumeurs solides, notamment le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade avancé, le cancer de l'ovaire, le cancer du foie (hépatome), le cancer du rein et le cancer colorectal. Le CPNPC au stade avancé et le cancer de l'ovaire font l'objet d'études cliniques de Phase III. Le  nintedanib fait également l'objet d'étude de Phase III sur le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique, une maladie pulmonaire progressive et gravement invalidante. Le nintedanib n'a pas encore été homologué par Santé Canada et son profil d'innocuité et d'efficacité n'a pas été établi.

Boehringer Ingelheim dans le domaine de l'oncologie
Forte de son expertise scientifique et de son excellence dans les domaines de la pneumologie, de la médecine cardiovasculaire, de la maladie métabolique, de la neurologie, de la virologie et de l'immunologie, Boehringer Ingelheim a entrepris un programme d'études d'envergure dans le but de mettre au point des médicaments anticancéreux innovateurs.  Boehringer Ingelheim collabore étroitement avec la communauté scientifique internationale et un certain nombre de centres d'oncologie à renommée mondiale dans le but d'étudier et de mettre au point de nouveaux traitements anticancéreux. Cet engagement s'inspire des progrès scientifiques pour mettre au point une gamme de traitements cibles visant à combler des besoins médicaux, incluant le domaine des tumeurs solides et les cancers hématologiques. Actuellement, la recherche se concentre sur les composés agissant sur les trois plans suivants : inhibition de la transduction de signal, inhibition de l'angiogenèse et l'inhibition de la kinase du cycle cellulaire. La compagnie évalue également une gamme robuste et riche de futurs composés oncologiques au stade précoce dans des domaines tels que la signalisation de la croissance/survie, l'immunothérapie et l'épigénétique.

Au sujet de Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée
Boehringer Ingelheim, dont le siège social est situé à Ingelheim, en Allemagne, se classe parmi les 20 compagnies pharmaceutiques les plus importantes au monde. La compagnie compte 140 filiales, pour un total de plus de 46 000 employés.  Depuis ses débuts en 1885, la multinationale familiale se consacre à la recherche, au développement, à la fabrication et à la commercialisation de produits thérapeutiques innovateurs de qualité pour la médecine humaine et vétérinaire.

Fidèle à sa culture, Boehringer Ingelheim s'engage à agir de manière socialement responsable.  Projets sociaux, compassion envers ses employés et leur famille et équité en matière d'emploi forment le point de départ de ses opérations à l'échelle mondiale. La coopération et le respect mutuels, ainsi que la protection de l'environnement et la viabilité de l'entreprise sont des facteurs intrinsèques à toutes les activités de Boehringer Ingelheim.

En 2012, Boehringer Ingelheim a affiché des ventes nettes d'environ 14,7 milliards d'euros. Les investissements dans la recherche et le développement au sein de la division des médicaments d'ordonnance représentent 22,5 % des ventes nettes de la compagnie.

Boehringer Ingelheim a commencé à exploiter le marché canadien en 1972 à Montréal au Québec et son siège social est maintenant situé à Burlington en Ontario.  Boehringer Ingelheim compte plus de 550 employés partout au Canada.  Pour plus de renseignements, visitez le site www.boehringer-ingelheim.ca

Références : 
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ⁱ Canadian Cancer Society's Steering Committee on Cancer Statistics.  Canadian Cancer Statistics 2012. Toronto,ON: Canadian Cancer Society; 2012, Page 9.
ⁱⁱ Pao W, Miller VA. Epidermal growth factor receptor mutations, small-molecule kinase inhibitors, and non-small-cell lung cancer: current knowledge and future directions. J Clin Oncol 2005;23:2556-2568, Page 2561.
ⁱⁱⁱ Wu, Y., MD.  LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung.  Poster discusison (Abstract #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013 Page 2.
^iv Hanna, N., MD. LUME-Lung 2: A multicenter, randomized, double-blind, phase 3 study of nintedanib plus pemetrexed vs placebo plus pemetrexed in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy. Poster discussion (Abstract #8034) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013. Page 1.
^v  Wu, Y., MD.  LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung.  Poster discusison (Abstract #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013. Page 2.
^vi  American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2012. Disponible sur : http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-031941.pdf.  Dernière révision : 27 avril 2012. Page 16.
^vii  Quest Diagnostics. Lung Cancer Mutation Panel (EGFR, KRAS, ALK). Disponible sur : http://questdiagnostics.com/hcp/intguide/jsp/showintguidepage.jsp?fn=Lung/TS_LungCancerMutation_Panel.htm. Dernière consultation le 18 mai 2012. Page 2.
^viii Pao W, Miller VA.  Epidermal growth factor receptor mutations, small-molecule kinase inhibitors, and non-small-cell lung cancer: current knowledge and future directions.  J Clin Oncol 2005;23:2556-2568, Page 2561.
^ix Peter M. Peter M. Ellis.  Late Breaking Abstract Supplement, available at the 14th World Conference on Lung Cancer.Poster Session 4 - Pathology Thursday, 7 July 2011 10:00-12:30  P4.199 IMPLEMENTATION OF A NATIONAL EGFR TESTING STRATEGY IN A PUBLICLY FUNDED HEALTH SYSTEM, Page 1.
^x Lynette M. Lynette M. Sholl.  Lung Adenocarcinoma with EGFR Amplification Has Distinct Clinicopathologic and Molecular Features in Never-Smokers.  Published OnlineFirst October 13, 2009; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2477 Cancer Res November 1, 2009 69; 8341, Page 5.
^xi Pao W, Miller VA.  Epidermal growth factor receptor mutations, small-molecule kinase inhibitors, and non-small-cell lung cancer: current knowledge and future directions. J Clin Oncol 2005;23: Page 2561.
^xii Torok et al.  "Lung cancer in never smokers." Future Oncology. 2011.  Oct; 7(10): 1195-211. [1195]
^xiii Subramanian and Govindan (2007).   "Lung Cancer in Never Smokers: A Review." Journal of Clinical oncology. [561]
^xiv Wu, Y., MD.  LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung.  Poster discusison (résumé #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013. Page 2.
^xv Ibid.
^xvi Ibid.
^xvii Ibid.
^xviii Ibid.
^xix Geater, S.L., MD.  LUX-Lung 6: Patient reported outcomes (PROs) from a randomized open-label, Phase III study in 1st-line advanced NSCLC patients (pts) harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. Poster (résumé #8061) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 1, 2013. Page 2.
^xx Hanna, N., MD. LUME-Lung 2: A multicenter, randomized, double-blind, phase 3 study of nintedanib plus pemetrexed vs placebo plus pemetrexed in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy. Poster discussion (résumé #8034) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013.
^xxi Ibid.
^xxii Ibid.
^xxiii Ibid.
^xxiv Ibid.
^xxv Ibid.
^xxvi Ibid.
^xxvii Ibid.

* L'afatinib et le nintedanib sont des molécules expérimentales. Leur innocuité et leur efficacité n'ont pas encore été entièrement déterminées. La vente de ces composés n'est présentement pas autorisée au Canada.

SOURCE : Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.

Émilie Talbot-Hamon
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