Le New England Journal of Medicine publie les résultats d'une étude sur le risque de morbidité et de mortalité associé au macitentan dans l'hypertension artérielle pulmonaire

• Le macitentan réduit de manière significative les cas de morbidité/mortalité.
• Le macitentan est actuellement en voie d'homologation à l'échelle internationale.

LAVAL, QC, le 29 août 2013 /CNW/ - Actelion Pharmaceutiques Canada inc. annonce aujourd'hui la publication des résultats de l'étude SERAPHIN (Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome) dans le New England Journal of Medicine (NEJM). Cette étude pivot porte sur l'effet du macitentan DC chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).

« L'étude SERAPHIN s'est penchée sur plusieurs indicateurs importants de la progression de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et a démontré clairement que le macitentan réduit significativement le risque de morbidité et de mortalité lorsqu'il est utilisé pour le traitement de l'HTAP, et ce, aussi bien chez les patients sans traitement que chez ceux déjà sous traitement contre l'HTAP », a déclaré le D^r Sanjay Mehta,  FRCPC, FCCP, professeur de médecine à l'Université Western Ontario, directeur de la clinique d'hypertension pulmonaire du sud-ouest de l'Ontario du London Health Sciences Center, président du comité médical consultatif de l'Association d'Hypertension Pulmonaire du Canada et co-auteur de l'article publié dans le NEJM.

Cet article du NEJM présente les conclusions de cette étude clinique de phase III - la plus importante et la plus longue en son genre - au cours de laquelle 742 patients ont reçu du macitentan ou un placebo. Le risque de morbidité ou de mortalité - le critère d'évaluation principal de l'étude - a été réduit de 45 % (p < 0,001) avec l'administration de 10 mg de macitentan par rapport à l'administration d'un placebo.

« Les données publiées aujourd'hui sont impressionnantes et pertinentes, tant pour les patients atteints d'HTAP que pour les spécialistes du domaine, explique le D^r Mehta. Les résultats laissent entrevoir que le macitentan pourrait établir une nouvelle norme de soins, puisqu'il s'agit de la première étude réalisée à long terme chez des patients atteints de l'HTAP, ayant le résultat clinique comme objectif principal. "

Un effet significatif du traitement a également été observé sur la mesure combinée du critère secondaire des répercussions du macitentan sur les hospitalisations et la mortalité liées à l'HTAP. Le groupe de traitement recevant 10 mg de macitentan a montré une réduction du risque d'hospitalisation et de mortalité dues à l'HTAP de 50 % (p < 0, 001), comparativement au groupe recevant le placebo.

L'effet du macitentan sur le critère d'évaluation du risque de morbidité et de mortalité a été observé, indépendamment du fait que les patients recevaient ou non un autre traitement contre l'HTAP. Près de deux tiers des patients prenaient déjà des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil ou tadalafil) lorsqu'ils ont été inscrits à l'étude.

« Je suis très honoré d'avoir participé à cette importante étude. Les résultats dévoilent des données utiles à long terme sur la morbidité/ mortalité et je suis convaincu que cette étude majeure établira de nouvelles normes pour l'évaluation des traitements contre l'HTAP », ajoute le D^r Mehta.

Le macitentan a été bien toléré tout au long de l'étude SERAPHIN. Par rapport aux patients recevant le placebo, une plus grande proportion de patients traités par le macitentan ont eu des rhinopharyngites, des maux de tête et de l'anémie. Un patient de chaque groupe a dû abandonner le traitement en raison d'une anémie.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie chronique pouvant menacer le pronostic vital caractérisée par une pression sanguine anormalement élevée dans les artères reliant le cœur aux poumons. Dans la dernière décennie, des avancées majeures dans le traitement de cette maladie ont mené à l'amélioration de certains résultats obtenus chez les patients. Malgré ces avancées, le taux de survie chez les personnes atteintes d'HTAP demeure inacceptablement bas et la maladie est toujours incurable.

À PROPOS DES DONNÉES DE L'ÉTUDE PUBLIÉES DANS LE NEJM

Les patients ont reçu de façon aléatoire un placebo (n = 250), 3 mg de macitentan (n = 250) ou 10 mg de macitentan (n = 242). Le critère d'évaluation principal a été observé chez respectivement 46,4 %, 38,0 %, et 31,4 % des patients de ces trois groupes. Le risque relatif (hazard ratio) du macitentan à 3 mg versus le placebo était de 0,70 (intervalle de confiance à 97,5 %, 0,52 à 0,96; p = 0,01) et le risque relatif (hazard ratio) du macitentan à 10 mg versus le placebo était de 0,55 (intervalle de confiance à 97,5 %, 0,39 à 0,76; p < 0,001). L'aggravation de l'HTAP a été l'événement en lien avec le critère d'évaluation principal le plus fréquemment observé. Les effets du macitentan sur ce critère d'évaluation ont été observés, indépendamment des antécédents de traitement des patients contre l'HTAP [1].

À PROPOS DE L'INNOCUITÉ ET DU PROFIL DE TOLÉRABILITÉ PRÉSENTÉS DANS LE NJEM

Le macitentan a été bien toléré tout au long de l'étude SERAPHIN. L'incidence globale des effets indésirables rapportés et les abandons de traitement dus aux effets indésirables ont été similaires au sein de tous les groupes. L'incidence des effets indésirables graves était plus faible chez les patients traités par le macitentan que chez ceux recevant le placebo : 52 % des patients traités par 3 mg de macitentan, 45 % des patients traités par 10 mg de macitentan et 55 % des patients recevant un placebo ont subi des effets indésirables graves.

Par rapport aux patients du groupe placebo, une plus grande proportion des patients traités par le macitentan ont eu des rhinopharyngites, des maux de tête et de l'anémie. Un patient de chaque groupe a dû abandonner le traitement en raison d'une anémie.

Une augmentation du taux d'alanine hépatique ou d'aspartate aminotransférase de plus de trois fois la limite supérieure des valeurs normales a été observée chez 4,5 % des patients recevant un placebo, 3,6 % des patients recevant 3 mg de macitentan et 3,4 % des patients recevant 10 mg de macitentan. De plus, aucune différence de rétention des fluides (œdème) n'a été observée entre le macitentan et le placebo [1].

À PROPOS DU MACITENTAN

Le macitentan, un nouvel antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline (ARE), est le fruit d'une recherche appliquée à la découverte de médicaments. L'objectif était de développer un ARE optimisé au plan de l'efficacité et de l'innocuité [3]. Le macitentan présente un certain nombre de caractéristiques clés qui peuvent être bénéfiques, dont une plus grande efficacité préclinique in vivo en comparaison des ARE existants, qui découle de la liaison soutenue aux récepteurs [4] et des propriétés physicochimiques qui permettent une meilleure pénétration tissulaire [5]. Le programme de pharmacologie clinique signale aussi que le macitentan présente peu d'intéractions médicamenteuses [6,7,8].

À PROPOS DE L'ÉTUDE SERAPHIN

SERAPHIN est la plus vaste et la plus longue étude randomisée et contrôlée par placebo menée auprès de patients atteints d'HTAP et la première à présenter un critère d'évaluation principal clairement défini et important du point de vue clinique, soit la morbidité/mortalité[2]. L'étude pivot de phase III SERAPHIN a été conçue dans le but d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du macitentan - un nouvel antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline, fruit d'une recherche appliquée à la découverte de médicaments - par le critère d'évaluation principal du temps de la première occurrence de morbidité ou de mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints d'une HTAP symptomatique.

Le recrutement global a été complété en décembre 2009, 742 patients ont été inscrits au total. Les patients ont été randomisés dans un ratio 1 :1 :1 pour recevoir des doses différentes de macitentan (3 mg ou 10 mg, une fois par jour) ou un placebo. Les patients avaient le droit de poursuivre leurs traitements contre l'HTAP en parallèle tout au long de l'étude, qu'ils s'agissent d'inhibiteurs de la PDE-5 ou de prostanoïdes en prise orale ou en inhalation. Cette étude axée sur les événements a été conduite dans 151 centres dans près de 40 pays en Amérique du Nord, en Amérique Latine, en Europe, en Asie/Pacifique et en Afrique et a été complétée dans la première moitié de l'année 2012, avec 287 patients ayant eu un événement vérifié par un comité indépendant.

À PROPOS DE L'HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE [9,10]

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie chronique, pouvant menacer le pronostic vital, caractérisée par une pression sanguine anormalement élevée dans les artères reliant le cœur aux poumons. Les symptômes de l'HTAP sont non spécifiques; ils peuvent prendre la forme de légers essoufflements et de fatigue au cours d'une journée normale, jusqu'à des symptômes d'insuffisance ventriculaire droite et de grandes limitations de la capacité physique. Ultimement, la maladie réduit l'espérance de vie.

L'HTAP est un groupe de maladies au sein de la classification de l'hypertension pulmonaire (HP). L'HTAP regroupe  l'HTAP idiopathique, l'HTAP familiale et l'HTAP causées par d'autres facteurs, dont une connectivite, une infection au VIH et les cardiopathies congénitales.

Au cours de la dernière décennie, la compréhension de la physiopathologie de l'HTAP a grandement progressé et a permis d'élaborer des lignes directrices pour le traitement de la maladie, ainsi que de mettre au point de nouveaux traitements. Les médicaments qui ciblent les trois voies établies dans la pathogenèse de l'HTAP sont les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), les prostacyclines et les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5. Les traitements contre l'HTAP ont transformé le pronostic des patients atteints de l'HTAP, passant de l'amélioration des symptômes de la tolérance à l'effort il y a de cela dix ans, jusqu'au ralentissement de la progression de la maladie aujourd'hui. Une plus grande sensibilisation à la maladie et des lignes directrices fondées sur des données probantes résultant d'essais cliniques randomisés et contrôlés ont mis en évidence la nécessité d'une intervention précoce, d'un traitement axé sur les objectifs et d'une thérapie par combinaison.

Malgré ces avancées, le taux de survie chez les personnes atteintes d'HTAP demeure inacceptablement bas et la maladie est toujours incurable.

À PROPOS D'ACTELION LTD

Actelion Ltd est une société biopharmaceutique dont le siège social est à Allschwil /Bâle en Suisse. Le premier médicament de Actelion, Tracleer® (bosentan), un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline à prise orale, a été approuvé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Actelion commercialise Tracleer® par l'entremise de ses propres filiales sur les principaux marchés internationaux, dont les États-Unis (basé à South San Francisco), l'Union européenne, le Japon, le Canada, l'Australie et la Suisse. Fondée à la fin de 1997, la société Actelion est un acteur incontournable dans la recherche innovatrice sur l'endothélium - la couche de cellules unique séparant chaque vaisseau sanguin de la circulation sanguine. Plus de 2 300 employés de Actelion travaillent à la découverte, au dévelopement et à la commercialisation de médicaments novateurs qui répondent à des besoins médicaux non comblés. Les actions de Actelion se négocient à la bourse suisse (SIX Swiss Exchange - symbole au téléscripteur : ATLN) dans le cadre du SMI® (Swiss Market Index), l'indice des valeurs-vedettes du marché suisse.

Références

1. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani H-A, et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809-818.
2. Pour une discussion générale à propos des résultats cliniquement significatifs du critère d'évaluation, veuillez consulter : Proceedings of the 4th world symposium on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl).
3. Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist. J Med Chem. 2012; 55:7849-61.
4. Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O (2012). Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLOS ONE 7(10): e47662. doi:10.1371/journal.pone.0047662 
5. Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3):736-45.
6. Sidharta PN et al. Macitentan: Entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(10):977-84
7. Bruderer S et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica. 2012 Sep;42(9):901-10
8. Bruderer S et al. Effect of cyclosporine A and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. AAPS J. 2012;14(1):68-78.
9. Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493-537
10. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, Badesch DB, Frost AE, McGoon MD. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from REVEAL. Chest 2012;142:448-56.

SOURCE : Actelion

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