Les patients atteints de fibrillation auriculaire nécessitant une chirurgie bénéficient d'une interruption de traitement plus courte sous dabigatran etexilate (PRADAX®) comparativement à la warfarine

BURLINGTON, ON, le 27 juin 2012 /CNW/ - Les résultats publiés dans Circulation démontrent que le traitement par PRADAX^® (dabigatran etexilate) permet une interruption significativement plus courte de l'anticoagulothérapie par voie orale comparativement à la warfarine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (FA)¹ qui doivent subir une chirurgie ou intervention invasive. Le traitement par PRADAX® permet aux patients de subir l'intervention plus rapidement et réduit la période d'interruption de la protection contre un AVC. De plus, l'étude a révélé que l'interruption du traitement par PRADAX^® dans les 48 heures précédant toute chirurgie ou intervention invasive était associée à un risque moins élevé d'hémorragies péri-opératoires par rapport à des périodes d'interruption semblables avec la warfarine¹.

La nouvelle analyse de l'étude RE-LY^® révèle qu'un nombre significativement plus élevé de patients traités par PRADAX^® étaient en mesure de subir une chirurgie ou une intervention invasive dans les 48 heures suivant l'interruption du traitement comparativement aux patients sous warfarine (46 % pour le dabigatran à 110 mg bid / 150 mg bid par rapport à 11 % pour la warfarine, p<0,001)¹. Ce résultat est principalement dû aux caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques à PRADAX^®, notamment une demi-vie d'élimination terminale plus courte (12 à 14 heures par rapport à la demi-vie d'environ 40 heures de la warfarine^2,3) et un début et une fin de l'effet anticoagulant beaucoup plus rapides avec ce nouveau traitement anticoagulant par voie orale.

Dans l'ensemble, des taux semblables d'hémorragies et d'événements thrombotiques ont été observés chez les patients traités par PRADAX^® et warfarine qui devaient subir une chirurgie ou une intervention invasive, y compris ceux nécessitant une chirurgie urgente ou majeure¹.

« Il est courant que les patients atteints de fibrillation auriculaire qui prennent des anticoagulants aient besoin de subir une chirurgie ou une intervention invasive. Cette analyse révèle que le dabigatran est aussi sûr que la warfarine en ce qui a trait aux hémorragies et aux événements thromboemboliques péri-opératoires chez les patients devant subir une chirurgie ou une intervention invasive, et ce, peu importe s'il s'agit d'une intervention mineure ou majeure. De plus, près de la moitié de tous les patients sous dabigatran étaient en mesure de subir leur intervention dans les 48 heures suivant l'interruption de l'anticoagulothérapie, ce qui permettait d'assurer une interruption plus courte de la protection contre la survenue de complications thromboemboliques comparativement à la warfarine, et ce, tout en assurant une hémostase adéquate au moment de la chirurgie », a déclaré le D^r Jeff Healey, Université McMaster, Hamilton, Canada.

Dans le cadre de l'étude RE-LY^®, 4 591 patients ont subi au moins une intervention chirurgicale, ce qui représentait 24,7 % des patients sous PRADAX^® à 110 mg bid, 25,4 % des patients sous PRADAX^® à 150 mg bid et 25,9 % des patients sous warfarine. Les interventions nécessaires les plus courantes étaient : installation d'un stimulateur cardiaque/défibrillateur (10,3 %), interventions dentaires (10,0 %) et procédures diagnostiques (10,0 %). Les résultats clés de cette analyse ont démontré :¹

• Aucune différence significative en termes de taux d'hémorragie majeure péri-opératoire avec l'une ou l'autre des doses de PRADAX^® comparativement à la warfarine (110 mg bid : RR=0,83, IC 95 % : 0,59-1,17, p=0,28/150 mg bid : RR=1,09, IC 95 % : 0,80-1,49, p=0,58)¹.
• Des taux statistiquement moins élevés d'hémorragie majeure avec les deux doses de PRADAX^® comparativement à la warfarine lorsque la chirurgie était effectuée à l'intérieur de la période de 48 heures :
• Interruption pendant 24 à 48 heures : 110 mg bid : RR= 0,35, IC 95 % : 0,16-0,80, p=0,01/150 mg bid : RR=0,36, IC 95 % : 0,16-0,82, p=0,01¹.
• Interruption pendant moins de < 24 heures : 110 mg bid : RR=0,18, IC 95 % : 0,07-0,50, p<0,001/150 mg bid : RR=0,44, IC 95 % : 0,21-0,92, p=0,027¹.
• L'incidence d'AVC et de toute autre complication thromboembolique, notamment décès d'origine cardiovasculaire, embolie systémique, infarctus du myocarde ou embolie pulmonaire, était faible et ne différait pas de façon significative entre les groupes de traitement¹.
• L'avantage de PRADAX^® en ce qui a trait à l'incidence d'AVC hémorragique a été confirmé à nouveau dans cette analyse; quatre AVC hémorragiques péri-opératoires ont été observés chez le groupe de patients bien contrôlés par warfarine comparativement à aucun patient recevant l'une ou l'autre des doses de PRADAX^® (p<0,05 pour les deux doses de PRADAX^® par rapport à la warfarine)¹.

Dans cette analyse, les recommandations élaborées dans le cadre de l'étude RE-LY^® relatives à l'établissement de la période optimale d'interruption du traitement par PRADAX^® avant toute intervention invasive ont été revues. Les recommandations tiennent compte du risque d'hémorragie associé à la chirurgie comme telle et de la fonction rénale du patient était donné que PRADAX^® est éliminé à 80 % par les reins⁴. L'analyse a confirmé à nouveau l'application de ces recommandations, lesquelles figurent dans la monographie du produit et se veulent des directives spécifiques quant à la période d'interruption du traitement par PRADAX^® en fonction du degré de l'atteinte rénale du patient et du risque d'hémorragie standard ou élevé associé à la chirurgie ou l'intervention envisagée.

Le profil d'efficacité et d'innocuité favorable de PRADAX^® a été démontré dans le cadre d'un programme d'études cliniques d'envergure^{2, 4-8}, a fait l'objet d'une révision réglementaire indépendante et a été approuvé à l'échelle mondiale.

Au sujet de la fibrillation auriculaire (FA) et de l'AVC au Canada
La fibrillation auriculaire est un rythme cardiaque irrégulier qu'on appelle arythmie⁹. Bien que la FA soit rare chez les personnes âgées de moins de 40 ans, sa prévalence augmente avec l'âge⁹. En fait, après l'âge de 55 ans, l'incidence de FA double à chaque décennie de vie¹⁰.

On estime que près de 350 000 Canadiens sont atteints de FA⁹. Les personnes souffrant de FA courent un risque cinq fois plus élevé d'AVC comparativement aux personnes qui ne souffrent pas de cette affection⁹. Après l'âge de 60 ans, on estime que le tiers de tous les AVC sont dus à la FA⁹.  L'AVC dû à la FA a tendance à être plus grave et peut entraîner une invalidité plus importante¹¹. Chez les personnes qui survivent à un AVC, l'invalidité peut être significative, notamment : paralysie, troubles d'élocution et de compréhension et troubles de la mémoire, cognitifs et émotionnels¹².

Au sujet de l'étude RE-LY®

L'étude RE-LY® (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY) était une étude internationale, de phase III, à répartition aléatoire, menée auprès de 18 113 patients¹³, dont 1 150 au Canada¹³, recrutés dans 950 centres de 44 pays, dont 52 centres au Canada, et visait à déterminer si le dabigatran etexilate (deux doses à l'insu) était aussi efficace que le traitement bien contrôlé par warfarine (RIN 2,0-3,0) pour prévenir l'ACV¹⁴.

Les patients souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire et présentant au moins un facteur de risque d'AVC (soit antécédents d'AVC ischémique, d'accident ischémique transitoire ou d'embolie systémique, dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque symptomatique, 75 ans et plus, 65 ans et plus et souffrant soit de diabète sucré, de coronaropathie ou d'hypertension nécessitant un traitement)¹⁴ ont été recrutés dans cette étude d'une durée de 2 ans avec un suivi minimum d'un an¹⁴.

L'étude RE-LY® était une étude prospective, à répartition aléatoire, ouverte avec évaluation de critères à l'insu¹⁴, et ce plan d'étude a été utilisé dans la majorité des études antérieures menées sur l'anticoagulation visant la prévention de l'AVC en présence de FA.  Ce plan d'étude tient davantage compte des différences dans le traitement par warfarine et par dabigatran dans la pratique clinique et du traitement standard des patients.

Dans le cadre de l'étude RE-LY®, tous les paramètres cliniques ont été évalués à l'insu afin de minimiser les biais dans l'évaluation des résultats pour chacun des traitements¹⁴. L'incidence d'hémorragie gastro-intestinale et de dyspepsie était plus élevée avec le dabigatran qu'avec la warfarine⁴.

Au sujet du dabigatran etexilate (PRADAX®)
L'expérience clinique avec PRADAX^® est déjà bien établie et continue de croître, équivalant à plus de 700 000 patients-années dans plus de 70 pays¹³ et excède l'expérience accumulée dans le cadre d'études cliniques et dans la vraie vie de tous les autres nouveaux anticoagulants par voie orale dans la classe¹⁵.

PRADAX® est un nouvel inhibiteur direct et réversible de la thrombine par voie orale. Il exerce son effet anticoagulant en bloquant de façon sélective l'activité de la thrombine, principal enzyme responsable de la formation de caillots de sang^13,16.

L'approbation au Canada de PRADAX® pour la prévention de l'AVC dû à la fibrillation auriculaire est fondée sur les données obtenues durant l'étude marquante RE-LY® (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY) publiée l'an dernier dans le New England Journal of Medicine⁴.  La population étudiée était composée de patients présentant un risque d'AVC élevé, moyen ou faible.  Il a été démontré que PRADAX® était plus efficace que la warfarine pour prévenir les AVC et qu'il avait un profil d'innocuité comparable⁴.

Plus spécifiquement, PRADAX® à 150 mg deux fois par jour a diminué le risque d'AVC et d'embolie systémique de 35 % (p=0,0001) comparativement à la warfarine sans augmenter le risque d'hémorragie majeure, et a diminué le risque d'hémorragie intracrânienne de 59 % (p<0,0001)⁴. Les bienfaits relatifs à l'efficacité et à l'innocuité de PRADAX® sont survenus sans signe d'hépatotoxicité⁴. Les troubles gastro-intestinaux, tels que douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie et nausée, représentaient l'effet indésirable rapporté significativement plus couramment dans l'étude RE-LY® avec le dabigatran etexilate qu'avec la warfarine². Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire et recevant un traitement visant à prévenir l'AVC et l'embolie systémique, l'administration concomitante d'antiplaquettaires par voie orale (comme l'AAS et le clopidogrel) et d'AINS augmente le risque de saignement d'environ deux fois². Ce taux plus élevé d'hémorragie associé au traitement concomitant par AAS ou clopidogrel a toutefois également été observé avec la warfarine. Une surveillance clinique étroite (visant à détecter tout signe d'hémorragie ou d'anémie) est recommandée tout au long du traitement².

Santé Canada a approuvé la dose de 150 mg de PRADAX® prise deux fois par jour pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire pouvant recevoir une anticoagulothérapie. La dose de 110 mg est recommandée pour les patients âgés de plus de 80 ans et peut être considérée pour les patients présentant un risque plus élevé d'hémorragie².

Au sujet de Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée
Boehringer Ingelheim, dont le siège social est situé à Ingelheim, en Allemagne, se classe parmi les 20 compagnies pharmaceutiques les plus importantes au monde. La compagnie compte 145 filiales, pour un total d'environ 44 000 employés.

Depuis ses débuts en 1885, la multinationale familiale se consacre à la recherche, au développement, à la fabrication et à la commercialisation de produits thérapeutiques innovateurs de qualité pour la médecine humaine et vétérinaire. Fidèle à sa culture, Boehringer Ingelheim s'engage à agir de manière socialement responsable.  Projets sociaux, compassion envers ses employés et leur famille et équité en matière d'emploi forment le point de départ de ses opérations à l'échelle mondiale.  La coopération et le respect mutuels, ainsi que la protection de l'environnement et la viabilité de l'entreprise sont des facteurs intrinsèques à toutes les activités de Boehringer Ingelheim.

En 2011, Boehringer Ingelheim a affiché des ventes nettes de 13,2 milliards d'euros et a investi près de 24 % de cette somme dans la recherche et le développement de médicaments d'ordonnance, son secteur d'activités le plus important.

Boehringer Ingelheim a commencé à exploiter le marché canadien en 1972 à Burlington en Ontario et possède un centre de recherche et de développement à Laval au Québec. Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée compte plus de 750 employés dont 170 scientifiques au Canada.

Pour plus de renseignements, visitez le site www.boehringer-ingelheim.ca.

Références :

1. Healey JS, et al. Peri-Procedural Bleeding and Thromboembolic Events with Dabigatran Compared to Warfarin: Results from the RE-LY randomized trial. Circulation 2012; published online on 14 June 2012; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.090464
2. Monographie de PRADAX®. 27 janvier 2012
3. Monographie de Coumadin. 10 mars 2011
4. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.
5. Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY^® trial. N Engl J Med 2010; 363(19):1875-6.
6. Schulman S, et al. Dabigatran etexilate versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361:2342-52.
7. Eriksson BI, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:2178-85.
8. Eriksson BI, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-56.
9. http://www.heartandstroke.on.ca/site/c.pvI3IeNWJwE/b.3581877/k.A37/Stroke__Heart_disease__atrial_fibrillation.htm. Last accessed June 15, 2012
10. http://www.heartandstroke.on.ca/site/c.pvI3IeNWJwE/b.3581729/k.359A/Statistics.htm. Last accessed June 15, 2012
11. Kimura, K, Minematsu K, et al. Atrial fibrillation as a predictive factor for severe stroke and early death in 15,831 patients with acute ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:679-683.
12. National Institute of Disorders and Stroke http://www.ninds.nih.gov/disorders/stroke/poststrokerehab.htm: July 2011 Last accessed June 15, 2012.
13. Données en dossier à Boehringer Ingelheim.
14. Ezekowitz MD, et al. Rationale and Design of RE-LY®: Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy, Warfarin, Compared with Dabigatran. American Heart Journal 2009; 157:805-810.
15. Eikelboom JW, et al. Does dabigatran improve stroke-prevention in atrial fibrillation? Reply to a rebuttal. J Thromb Haemost 2010; 8:1438-9.
16. Van Ryn J, Hauel, N, Waldmann L. et al.  Dabigatran inhibits both clot-bound and fluid-phase thrombin in vitro: comparison to heparin and hirudin.  2008 ATVB Oral Presentations (P570). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28:el36-7.

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