L'étude de prolongation ouverte de phase 2, partie A, du palovarotène pour traiter les patients atteints de fibrodysplasie ossifiante progressive poursuit les tendances positives English
MONTRÉAL, 28 mars 2017 /CNW/ - Clementia Pharmaceuticals Inc. a annoncé aujourd'hui les résultats préliminaires de son étude de prolongation ouverte (OLE) de phase 2, partie A, évaluant l'efficacité du palovarotène dans le traitement de la fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP). Tous les 40 patients inscrits à l'étude de phase 2, à double insu et contrôlée par placebo, ont choisi de participer à la partie A de l'OLE dans laquelle ils ont reçu un traitement épisodique de palovarotène en cas de poussées actives accrues. Les données préliminaires appuient les résultats obtenus dans l'étude à double issu de phase 2 : lorsque sont combinées les données de ces deux études, le palovarotène a réduit d'environ 50 % l'apparition d'une nouvelle ossification hétérotopique (OH) par rapport au placebo et, ce qui est plus important, le volume de nouvelle OH a diminué de 70 % chez les patients traités au palovarotène par rapport aux sujets placebo. Le palovarotène a été bien toléré, et aucun patient n'a eu besoin de désescalade posologique ou de se retirer de l'étude. Quarante-neuf patients sont maintenant inscrits à la partie B de l'OLE évaluant un schéma posologique chronique du palovarotène.
« Notre sollicitude à l'égard de la communauté FOP anime notre intérêt pour la recherche », a déclaré le chercheur principal, Frederick Kaplan, MD, professeur titulaire de la chaire de recherche Isaac & Rose Nassau en médecine moléculaire orthopédique et chef de la division de la médecine moléculaire orthopédique à la faculté de médecine Perelman de l'Université de Pennsylvanie. « Nous sommes encouragés par le progrès de ces études et attendons avec impatience le prochain essai pivot de phase 3. ». Le Dr Kaplan est le chercheur principal mondial pour les études de phase 2 de Clementia.
La FOP est une maladie génétique rare qui se caractérise par une ossification hétérotopique (OH) progressive qui s'accroît en segments, feuilles et rubans osseux dans le corps et les articulations, obstruant progressivement la mobilité et entraînant une perte de fonction, l'invalidité et un risque de mort précoce. Les agonistes sélectifs RARγ comme le palovarotène suppriment l'OH en affectant les éléments inflammatoires en amont, en inhibant les effecteurs en aval du gène ACVR1 muté (à savoir les Smads 1, 5 et 8) et en réorientant les cellules souches mésenchymateuses préchondrogéniques vers un devenir de tissu mou non osseux. S'agissant du palovarotène, la raison d'être de sa mise à l'essai dans le traitement de la FOP tient au fait qu'une publication dans Nature Medicine, en 2011, a démontré que les agonistes RARγ, dont le palovarotène, inhibent fortement la chondrogénèse et à terme l'OH1. Les tests approfondis sur modèles précliniques de souris transgéniques ont démontré que le palovarotène bloque à la fois l'OH spontanée et induite par des blessures, maintient la mobilité et restaure la croissance squelettique2.
Le programme de phase 2 a été conçu pour traduire les effets biologiques du palovarotène chez des animaux en laboratoire aux patients atteints de FOP en milieu clinique. Clementia a évalué jusqu'à présent quatre différents schémas posologiques et mesuré l'OH de diverses façons et dans des conditions différentes. Les données recueillies à ce jour confortent l'expérience pionnière de Clementia dans la recherche clinique sur la FOP et les acquis clairvoyants dans la conception de l'essai pivot imminent de phase 3. « Nous avions des objectifs très ambitieux », a déclaré Jeff Packman, directeur de développement chez Clementia, ajoutant qu'un « essai adaptatif de phase 2 nous a permis de les atteindra en évaluant de multiples schémas posologiques et en analysant diverses évaluations aux fins d'éclairer notre prochain essai pivot. » L'essai de phase 2 de 12 semaines a vu randomiser les sujets dans trois groupes posologiques : 10 mg de palovarotène pendant 2 semaines, suivis de 5 mg pendant 4 semaines (10/5), 5 mg pendant 2 semaines, suivis de 2,5 mg pendant 4 semaines (5/2,5) ou placebo. Le traitement a débuté dans les 7 jours suivant l'apparition d'une poussée active, les évaluations ayant été effectuées au départ, à la fin du traitement (6 semaines) et après une période d'observation de 6 semaines (12 semaines). L'OLE est composée des parties A et B, ce qui permet de poursuivre l'évaluation d'une gamme de doses : la partie A a évalué le schéma thérapeutique 10/5 contre les poussées actives additionnelles, et la partie B évalue une dose quotidienne chronique de 5 mg de palovarotène, la dose étant augmentée à 20 mg pendant 28 jours, suivie d'une dose de 10 mg pendant 56 jours au début d'une poussée active chez les sujets dont la squelettiquement mature, tandis que les sujets squelettiquement immatures ne bénéficient que du schéma posologique établi en cas de poussées actives.
« Nous sommes à un moment décisif dans l'histoire de la communauté FOP. Pour la première fois, un médicament entre dans la phase 3 avec le potentiel de changer la trajectoire de cette maladie. Si les signaux d'efficacité observés dans nos essais cliniques de phase 2 se confirment en phase 3, nous estimons que ce médicament pourrait être le premier traitement approuvé pour la FOP. Grâce aux efforts collectifs de la communauté FOP, nous sommes un peu plus près de notre but ultime, celui de mettre le palovarotène à la portée de toute personne touchée par la FOP », a déclaré Clarissa, chef de la direction de Clementia.
Pour en savoir plus sur le palovarotène et le programme clinique de Clementia, consultez le site clementiapharma.com.
Note de la rédaction : Frederick Kaplan n'a fait aucune divulgation.
À propos la fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP)
La FOP est une myopathie congénitale rare et sévèrement invalidante caractérisée par l'ossification hétérotopique (OH) des muscles et des tissus mous. L'ossification hétérotopique désigne une formation osseuse en dehors du squelette normal et, dans la FOP, restreint progressivement la mobilité en soudant les articulations, entraînant une perte cumulative de fonction de même que l'invalidité et le risque de mort précoce. Pratiquement tous les nouveau-nés atteints de FOP ont une malformation caractéristique dans laquelle les deux gros orteils sont raccourcis et repliés vers l'intérieur. La FOP est causée par une mutation du gène ACVR1, ce qui entraîne une suractivité du récepteur BMP de type I ou du récepteur ALK2 impliqué dans la voie morphogénétique osseuse (BMP), une voie clé contrôlant la croissance et le développement osseux. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour soigner la FOP.
À propos du palovarotène
Le palovarotène est un agoniste du récepteur gamma de l'acide rétinoïque (RARγ) en cours d'étude dans le traitement de la FOP. Les études précliniques sur des modèles murins de la FOP ont démontré que le palovarotène bloque à la fois l'ossification hétérotopique spontanée et induite par des blessures, maintient la mobilité et restaure la croissance squelettique. Le palovarotène est admis à la procédure accélérée de la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) et a reçu, tant de la FDA que de l'Agence européenne des médicaments (AEM), la désignation de médicament orphelin pour le traitement de la FOP.
À propos de Clementia Pharmaceuticals, Inc.
Clementia est une société biopharmaceutique de stade clinique axée sur le développement de thérapies pour les personnes souffrantes qui n'en ont pas. La société développe en ce moment son candidat principal, palovarotène, un nouvel agoniste RARγ, pour traiter la fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) et d'autres maladies. Pour en savoir plus, rendez-vous sur www.clementiapharma.com.
| 1 Shimono K, Tung W-E, Macolino C, et al. Potent inhibition of heterotopic ossification by nuclear retinoic acid receptor-gamma agonists. Nat Med. 2011;17(4):454-460. doi:10.1038/nm.2334. |
| 2 Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, et al. Palovarotene inhibits heterotopic ossification and maintains limb mobility and growth in mice with the human ACVR1R206H fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) mutation. J Bone Miner Res. Février 2016:n/a - n/a. doi:10.1002/jbmr.2820. |
SOURCE Clementia Pharmaceuticals Inc.
CONTACT : Eric Grinstead, Clementia Pharmaceuticals Inc., +1 (857) 226 5584, http://www.clementiapharma.com
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