Une nouvelle analyse évalue l'effet d'une variante génétique commune sur les
résultats du traitement antiplaquettaire

Plus d'un patient sur quatre lors de l'analyse était porteur de cette variante du gène ABCB1

TORONTO, le 14 avr. /CNW/ - Une nouvelle analyse de l'étude TRITON-TIMI 38 a évalué les taux de réponse des patients présentant une variante génétique commune du gène ABCB1. Les patients prenant part à l'étude TRITON-TIMI 38, qui inclut le Canada, ont reçu un double traitement antiplaquettaire, soit clopidogrel avec de l'aspirine, soit prasugrel avec de l'aspirine, en plus d'une intervention coronarienne percutanée (ICP) suite à un syndrome coronarien aigu. Les résultats de cette sous-étude génétique ont récemment été présentés dans le cadre du congrès annuel du American College of Cardiology à Atlanta, en Georgie.

Le gène ABCB1 contient le code génétique d'une protéine (glycoprotéine P) qui joue un rôle important dans l'absorption de nombreux médicaments(1), y compris certains médicaments antiplaquettaires. Les variantes génétiques de l'ABCB1 réduiraient l'efficacité de ces thérapies(2).

Dans cette sous-étude, les chercheurs de TRITON-TIMI 38 ont analysé les résultats cliniques chez 2 943 patients ayant subi un test relatif à la variante C3435T du gène ABCB1. Les chromosomes de plus d'un patient sur quatre (27 pour cent) dans l'analyse présentaient deux variantes de l'allèle C3435T (homozygotes TT) dans leurs chromosomes(3). Chez les patients traités par le clopidogrel qui avaient deux variantes de l'allèle C3435T (n = 414)(4), l'étude a constaté qu'il y a une augmentation du risque de 66 pour cent au regard du critère d'évaluation principal des décès cardiovasculaires, des crises cardiaques ou des accidents vasculaires cérébraux, comparativement aux patients traités par le clopidogrel n'ayant aucune variante (12,9 pour cent c. 8,2 pour cent, rapport des risques instantanés = 1,66; p = 0,033)(3). L'analyse génétique d'ensemble de l'ABCB1, qui incluait des patients présentant deux, une ou aucune variante de l'allèle C3435T, a également montré qu'il existe une augmentation marquée du risque au regard du critère d'évaluation principal (p = 0,0064).

Chez les patients traités par le prasugrel ayant deux variantes de l'allèle C3435T (homozygotes TT n = 390)(4) au contraire, aucune augmentation marquée du risque au regard du critère d'évaluation principal n'a été observée comparativement aux patients sans la variante (11 pour cent c. 9,7 pour cent, rapport des risques instantanés = 1,12; p = 0,64), et les différences relatives à l'analyse d'ensemble de l'ABCB1 pour le prasugrel était également non significatives (p = 0,40)(3).

"Ces résultats sont importants, car ils nous aident à mieux comprendre la manière dont les spécificités génétiques des patients ont un effet sur leur réponse aux médicaments antiplaquettaires, fait remarquer le Dr Jean-François Tanguay, cardiologue et chercheur principal à l'Institut de cardiologie de Montréal et professeur agrégé à la Faculté de médecine de l'Université de Montréal. Le fait qu'autant de patients subissent les effets de cette variante génétique ou d'autres variantes génétiques laisse penser qu'il existe un réel besoin pour une solution de rechange dans le domaine du traitement antiplaquettaire. Il faudrait pouvoir offrir à ces patients qui ont subi une ICP un traitement bien adapté à leurs besoins."

Dans cette sous-analyse, il n'y avait aucun lien entre le génotype C3435T et les saignements dans les deux groupes de traitement(3). Au sein de la population totale de l'étude TRITON-TIMI, prasugrel a produit des taux plus élevés de saignements cliniquement significatifs par rapport à Plavix(5).

Méthodologie de l'étude

TRITON-TIMI 38 est une étude clinique de phase III randomisée, en double insu, comparant les effets du prasugrel à ceux du clopidogrel chez des patients présentant un syndrome coronarien aigu et subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP). L'ICP est une intervention visant à désobstruer les artères du coeur, y compris au moyen de l'implantation d'une endoprothèse coronaire. L'étude incluait 13 608 patients dans 707 centres de recherche clinique répartis dans 30 pays, dont le Canada(5).

Le critère d'évaluation principal de cette étude était l'incidence composite des décès cardiovasculaires, des crises cardiaques non fatales ou des accidents vasculaires cérébraux non fatals au cours d'une période médiane d'au moins 12 mois suivant la réalisation d'une ICP(6). Les patients ont été affectés de manière aléatoire à l'un des deux groupes de traitement et ont reçu soit une dose de charge de prasugrel de 60 mg, soit la dose de charge autorisée (FDA) de clopidogrel de 300 mg, suivie d'une dose d'entretien quotidienne soit de 10 mg de prasugrel soit de 75 mg de clopidogrel. Tous les patients ont par ailleurs reçu une dose quotidienne d'aspirine (75 mg à 162 mg)(5).

Cette nouvelle analyse a été conçue de manière à examiner l'effet éventuel d'une variation génétique précise sur la réponse au traitement antiplaquettaire par le clopidogrel ou le prasugrel. L'analyse pharmacogénétique a examiné des échantillons d'ADN de 2 943 patients de l'étude TRITON-TIMI 38(3).

La sous-analyse génétique ne permettait pas par sa méthodologie d'établir des comparaisons d'efficacité entre le clopidogrel et le prasugrel en fonction de variations génétiques.

À propos du prasugrel

Le prasugrel permet d'éviter l'accumulation des plaquettes et ainsi l'occlusion des artères. L'utilisation de prasugrel est actuellement autorisée aux États-Unis et dans l'Union européenne pour traiter les syndromes coronariens aigus gérés par intervention coronaire percutanée. Le prasugrel est en cours d'examen par Santé Canada.

Sur le syndrome coronarien aigu

Le syndrome coronarien aigu englobe les crises cardiaques et l'angine de poitrine instable (douleur à la poitrine). Il y aurait chaque année 70 000 crises cardiaques au Canada, soit une crise cardiaque toutes les sept minutes. Plus de 17 000 Canadiens meurent chaque année après avoir subi une crise cardiaque(7). Les crises cardiaques se produisent lorsque le cholestérol et les dépôts de gras causent un rétrécissement ou une occlusion des artères. Dans certains cas, la plaque se rompt et forme un caillot, qui risque de bloquer partiellement ou complètement l'irrigation sanguine d'une partie du cœur. C'est dans ces situations que l'on parle de syndrome coronarien aigu(8). Beaucoup de patients présentant un syndrome coronarien aigu subissent une ICP visant à débloquer l'artère, ce qui comprend habituellement la pose d'une endoprothèse.

À propos de Lilly

Lilly, une société de pointe axée sur l'innovation, s'applique à développer un portefeuille de produits pharmaceutiques en plein essor - parmi les meilleurs ou les premiers de leurs classes - en mettant à contribution ses plus récents travaux de recherche effectués dans ses propres laboratoires partout dans le monde, et en s'appuyant également sur ses initiatives de collaboration avec d'éminentes organisations scientifiques. Basée à Indianapolis, dans l'Indiana, Lilly procure des solutions - sous la forme de médicaments et d'informations - pour certains des impératifs médicaux les plus urgents dans le monde. Eli Lilly Canada, dont le siège social est établi à Toronto, en Ontario, emploie plus de 500 personnes à l'échelle du pays. Pour en savoir plus sur Eli Lilly Canada, veuillez consulter le site www.lilly.ca.

Références

1. Marzolini, C, et al, Polymorphisms in human MDR1 (P-gylcoprotein): Recent advances and clinical relevance. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2004;75(1):13-33.

2. Tabassome Simon, et al. Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events. New England Journal of Medicine. January 2009;360:363-75.

3. Mega, Jessica, L., et al. ABCB1 Genetic Variants, Pharmacodynamic Response, and Cardiovascular Outcomes Following Treatment With Clopidogrel and Prasugrel. Présentation par affiche à la réunion scientifique annuelle du American College of Cardiology. Présentée le 14 mars 2010.

4. Mega, Jessica, L., et al. ABCB1 Genetic Variants, Pharmacodynamic Response, and Cardiovascular Outcomes Following Treatment With Clopidogrel and Prasugrel. Résumé de la présentation à la réunion scientifique annuelle du American College of Cardiology. Présentée le 14 mars 2010.

5. Wiviott, S, Braunwald, E, et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine. November 2007;357:2001-15.

6. Données internes. Eli Lilly and Company ou une de ses filiales.

7. Fondation des maladies du cœur, statistiques, http://www.fmcoeur.com/site/c.ntJXJ8MMIqE/b.3562179/k.9FCD/Statistiques.htm#ang. Dernière consultation 16 mars 2010.

8. WebMD Medical Reference in Collaboration with the Cleveland Clinic. Heart Disease: Coronary Artery Disease, http://www.webmd.com/heart-disease/guide/heart-disease-coronary-artery-disease. Consulté le 5 mars 2010.

Renseignements: Jennifer Gordon, Eli Lilly Canada Inc., [phone]; Laura Grice, MS&L, Tél.: [phone]